Международное наименование
Метотрексат (Methotrexate)
Групповая принадлежность
Противоопухолевое средство, антиметаболит
Описание действующего вещества (МНН)
Метотрексат
Лекарственная форма
Таблетки, таблетки покрытые оболочкой. Концентрат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особой чувствительностью к действиюпрепарата обладают быстропролиферирующие ткани: эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта, клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки. Кроме противоопухолевого препарат оказывает также иммунодепрессивное действие.
Показания
Злокачественная опухоль молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), неходжкинские лимфомы (в первую очередь лимфосаркома, особенно у пациентов детского возраста, и лимфома Беркитта), лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая остеосаркома, саркома мягких тканей, злокачественная опухоль мозговых оболочек, трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в том числе деструирующий), злокачественная опухоль шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, злокачественная опухоль пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (лечение и профилактика), острый миелобластный лейкоз.
Также препарат показан при дерматомиозите, системной красной волчанке, анкилозирующем спондилоартрите, тяжелых формах псориаза, псориатическом артрите, ревматоидном артрите.
Противопоказания
Противопоказан при беременности и в период лактации, а также при гиперчувствительности, иммунодефиците.
В случае лечения псориаза и ревматических заболеваний (дополнительно): тяжелая печеночная/почечная недостаточность, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения.
Применять с осторожностью: плевральный или перитонеальный выпот, хроническая почечная недостаточность, асцит, дегидратация, обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта. При паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы существует риск развития тяжелого генерализованного заболевания (существующие в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) – ветряная оспа, корь, простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза); амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в том числе в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения, тошнота и рвота (потеря жидкости, спровоцированная выраженной тошнотой и рвотой, способна привести к усилению токсичности метотрексата).
В случае лечения злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее семи), угнетение костномозгового кроветворения.
Побочные действия
- сердечно-сосудистая система: тампонада сердца, перикардиальный выпот;
- органы кроветворения: панцитопения, гипогаммаглобулинемия, анемия, лейкопения и тромбоцитопения (наиболее сильно выражаются через семь-десять дней после начала лечения и восстанавливаются через неделю);
- пищеварительная система: фарингит, гингивит, язвенный стоматит, тошнота, рвота, снижение аппетита. В редких случаях – перфорация желудочно-кишечного тракта (возможно со смертельным исходом), энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта. При ежедневном применении в течение длительного времени, в отдельных случаях наблюдались: гепатотоксичность (жировая атрофия печени, некроз печени. перипортальный фиброз и цирроз печени), а также панкреатит и повышение активности “печеночных” трансаминаз;
- нервная система: парез, гемипарез, судороги, головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия. При использовании высоких доз препарата наблюдались эмоницональная лабильность и транзиторное нарушение когнитивных функций. После интратекального введения или при использовании в высоких дозах наблюдались: подострая миелопатия, острый химический арахноидит (проявления: спутанность сознания, судороги, боль в спине, нарушение зрения, повышение температуры тела, головокружение, головная боль, сонливость, необычная утомляемость), повышение давления спинномозговой жидкости, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных состояний, особенно у лиц старше пятидесяти лет, в том числе на фоне приема иммунодепрессантов – активация вирусов группы папова, которые в латентном состоянии имеются у 70-ти процентов здоровых людей);
- мочеполовая и мочевыделительная система: нарушение функции почек (гиперурикемия, гематурия, азотемия), цистит, нефропатия, а также дисменорея, олигоспермия, нарушения овогенеза и сперматогенеза, аномалии развития плода, бесплодие, выкидыш;
- дыхательная система: в редких случаях – интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), фиброз легких;
- кожные покровы: алопеция (редко), кожный васкулит, бледность кожных покровов, кожная сыпь (в том числе эритематозная), фурункулез, экхимозы, телеангиэктазии, депигментация или гиперпигментация, угри, фотосенсибилизация, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы, эксфолиативный дерматит;
- органы чувств: тяжелые нарушение зрения (в том числе корковая слепота – при применении высоких доз препарата), конъюнктивит;
- аллергические реакции: анафилаксия, сыпь, зуд, озноб, лихорадка, крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
- прочие: недомогание, сахарный диабет, остеопороз, миалгия, артралгия, гинекомастия, снижение либидо, импотенция, иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), бактериальные инфекции (в том числе оппортунистические) или сепсис, генерализованный васкулит, обратимая лимфома.
Применение и дозировка
Возможен прием внутрь, внутримышечно, внутривенно, в/а или интратекально (запрещено использование препарата с консервантом, содержащим бензиловый спирт, для интратекального введения и при терапии высоких доз).
Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, перед приемом пищи. Дозы и сроки лечения зависят от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, “ответа” больного и индивидуальной переносимости, устанавливаются индивидуально и рассчитываются, исходя из массы тела или площади поверхности тела.
Дозы выше 100 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела вводят только внутривенно капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5-ти процентным раствором декстрозы (10 миллиграмм на 0.5-1 литр раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината.
При трофобластических опухолях препарат принимается внутрь или внутримышечно, 15-30 миллиграмм в день в течение пяти дней. Курс лечения повторяют три-пять раз с интервалом между курсами от одной до двух недель. Обычно после нормализации концентрации хорионического гонадотропина в моче, которое обычно после третьего или четвертого курса должно возвратиться к норме или составлять менее 50 МЕ/сутки, в течение периода от четырех до шести недель следует полное исчезновение показателей, свидетельствующих о поражениях. После нормализации содержания хорионического гонадотропина рекомендуется провести дополнительно один-два курса терапии метотрексатом.
При остром лимфобластном лейкозе (в составе комплексной терапии) доза составляет 3.3 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела в комбинации с преднизолоном в дозе 60 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела или другим препаратом, до достижения ремиссии. После чего переходят на поддерживающую терапию – внутрь или внутримышечно. Рекомендуемая суммарная недельная доза – 30 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела, разделенная на два введения, или внутривенно, по 2.5 миллиграмма на килограмм массы тела каждые две недели.
При лимфоме Беркитта Iпервой-третьей стадии препарат принимается внутрь, дозами по 10-25 миллиграмм в сутки (при третьей стадии – в комбинации с другими лекарственными средствами). Курс лечения составляет четыре-восемь дней. Лечение обычно проводят в несколько курсов с перерывом в семь-десять дней.
Лимфосаркома (третья сталия): препарат принимается внутрь, дозами по 0.625-2.5 миллиграмм на килограмм массы тела в день.
При грибовидном микозе препарат принимают внутримышечно, дозами по 50 миллиграмм (основание) один раз в семь дней или по 25 миллиграмм (основание) два раза в семь дней, или внутрь, 2.5-10 миллиграмм в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или полная отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
При остеосаркоме препарат принимается внутривенно, медленно, в течение четырех часов, 12 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела человека, с последующим назначением в качестве антидота – кальция фолината (внутрь, в начальной дозе – 15 миллиграмм через сутки после начала инфузии, потом – каждые шесть часов, всего в количестве десяти доз; при желудочно-кишечных явлениях интоксикации переходят на внутримышечное или внутривенное введение кальция фолината в той же дозе. Метотрексат вводят на 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 и 45 неделе после хирургической операции во время проведения комбинированной химиотерапии по схеме, включающей в себя: блеомицин, циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин и дактиномицин.
В случае необходимости дозу метотрексата можно увеличить до 15 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела (основание) для достижения Cmax метотрексата в сыворотке крови 0.001 моль/литр.
При лейкозной инфильтрации мозговых оболочек препарат принимают интратекально, с интервалом в два-пять дней, дозами по 12 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела.
При выборе режима дозирования по всем остальным показаниям необходимо руководствоваться специальной литературой.
Пациентам детского возраста при применении препарата в качестве противоопухолевого лекарственного средства: внутрь и внутримышечно дозами по 20-40 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела один раз в семь дней. При лейкозной инфильтрации мозговых оболочек препарат принимать интратекально.
Дозировка: в возрасте до одного года – по 6 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела, старше одного года – по 8 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела, старше 2 лет – по 10 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела, старше 3 лет – по 12 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела каждые два-пять дней до достижения нормы показателей спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще одной дозы. После чего переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам – подбираются строго индивидуально.
При ревматоидном артрите: начальная доза, как правило, составляет 7.5 миллиграмм один раз в семь дней одномоментно или по 2.5 миллиграмма через каждые двенадцать часов (всего три раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (не более 20 миллиграмм). После чего следует начинать уменьшение дозы до наиболее низкой эффективной. Оптимальная длительность терапии неизвестна.
При псориазе: начальные дозы принимаются внутрь, внутримышечно или внутривенно, дозами по 10-25 миллиграмм в неделю, однократно, или по 2.5 миллиграмма с интервалами в двенадцать часов три раза в неделю до достижения адекватного эффекта, но не более 30 миллиграмм в неделю. Дозу препарата, как правило, увеличивают постепенно. После достижения оптимального эффекта начинают уменьшение дозы до наиболее низкой эффективной. Дозы для пациентов детского возраста при лечении псориаза и ревматоидного артрита не установлены.
Особые указания
Так как метотрексат является цитотоксичным препаратом, в обращении с ним необходимо соблюдать повышенную осторожность.
Если один из партнеров принимал метотрексат, то необходимо тщательно соблюдать меры по контрацепции (мужчинам – в течении трех месяцев после лечения, женщинам в течении не менее одного овуляционного цикла).
Чтобы своевременно выявить симптомы интоксикации следует тщательно контролировать:
- состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: в течении первого месяца – сначала через день, потом каждые три-пять дней, затем один раз в семь-десять дней, в период ремиссии контроль проводить один раз в период от одной до двух недель);
- активность “печеночных” трансаминаз;
- функцию почек (азот мочевины, креатинкеназа и/или креатинин сыворотки);
- концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.
Также необходимо периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки.
Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до начала лечения, один раз – в период лечения и по окончании курса терапии. В случае применения высоких доз препарата необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые шесть часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, до тех пор, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/литр, для обеспечения pH выше семи. Это делается для того, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче).
После окончания курса лечения высокими дозами метотрексата для снижения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.
Необходимо перед каждым применением препарата проводить обследования полости рта пациента на наличие изъязвлений.
В случае развития язвенного стоматита и диареи необходимо прекратить терапию метотрексатом, так как высок риск развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, что, в свою очередь, может привести к гибели пациента.
При применении метотрексата существует потенциальная опасность развития симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к циррозу и фиброзу). Хроническая гепатотоксичность, как правило, развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение двух или более лет) или при достижении общей кумулятивной дозы не менее 1.5 грамм, что может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также спровоцирован отягощенным сопутствующим анамнезом (сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и преклонным возрастом.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через два-четыре месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 грамма и после каждых дополнительных 1-1.5 грамм. Лечение метотексатом отменяют при умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза печени; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через полгода. Незначительные гистологические изменения печени возможны во время первоначальной терапии (у примеру, незначительные портальное воспаление и жировые изменения). Это не является основанием для отказа или прекращения лечения, но сигнализирует о необходимости соблюдать осторожность при применении препарата.
Во время применения препарата, незащищенную кожу не следует подвергать слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения (из-за возможной реакции фотосенсибилизации).
Во время терапии необходимо отказаться от иммунизации (если она не одобрена врачом) в период от трех месяцев до года после приема препарата.
Членам семьи пациента, которые проживают с ним, необходимо отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита, а также избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
Взаимодействие
Препарат увеличивает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений. Это связано со снижением синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушением образования тромбоцитов.
Препарат увеличивает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может возникнуть необходимость коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон).
Применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может повысить риск развития нефропатии. Это обусловлено повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (аллопуринол использовать предпочтительнее).
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) повышает токсичность, так как происходит вытеснение метотрексата из связи с альбуминами и/или снижение канальцевой секреции. Все это в ряде случаев может спровоцировать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противовоспалительные препараты на фоне применения высоких доз метотрексата повышают его концентрацию и замедляют элиминацию препарата, что также может привести к летальному исходу вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за семь-двенадцать дней, пироксикама за десять дней, дифлунизала и индометацина за сутки-двое, кетопрофена и нестероидных противовоспалительных препаратов с коротким T1/2 за двенадцать часов – сутки до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере двенадцати часов (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после окончания инфузии препарата.
При сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с низкими дозами метотрексата все равно необходимо соблюдать осторожность, так как сохраняется опасность снижения выведения метотрексата почечными канальцами.
Блокирующие канальцевую секрецию лекарственные препараты (например пробенецид), увеличивают токсичность метотрексата, так как уменьшается его выведение почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечный тракт (тетрациклины, хлорамфеникол), понижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм. Это происходит вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства увеличивают риск развития гепатотоксичности.
Токсическое влияние метотрексата на костный мозг снижают фолатсодержащие лекарственные средства (поливитамины в том числе).
L-аспарагиназа понижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата, так как происходит ингибирование репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата увеличивает риск развития неврологических нарушений.
Применение цитарабина за двое суток до или в течение десяти минут после начала терапии метотрексатом может спровоцировать развитие синергидного цитотоксического эффекта (рекомендуется скорректировать режим дозирования на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства увеличивают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Препарат понижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата (для приема внутрь).
У нескольких больных с псориазом или грибовидным микозом, получавших терапию метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был зафиксирован рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может повышать риск угнетения костного мозга.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от трех месяцев до года.
Аналоги
- Веро-метотрексат;
- Зексат;
№ | Полезная информация |
---|---|
1 | Методжект |
- Метотрексат Лахема;
- Метотрексат натрия;
- Метотрексат-ЛЭНС;
- Метотрексат-Тева;
- Метотрексат-Ферейн;
- Метотрексат-Эбеве;
- Трексан;
- Триксилем.
YouTube responded with an error: API key not valid. Please pass a valid API key.